https://www.nature.com/articles/s41586-026-10522-7
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炎症激活血细胞，导致衰老和恶性肿瘤的发生1,2,3。造血干细胞（HSC）能够终生存活于感染之中，维持终身造血功能1,2,3,4,5,6,7,8,9，但人类HSC如何响应和适应炎症应激仍不甚明了。为了从经验层面理解这种适应机制，我们构建了异种移植炎症-恢复模型，并对异种移植的人类HSC进行了单细胞多组学分析。我们鉴定出两个转录和表观遗传特征不同的HSC亚群，其中一个亚群被命名为HSC炎症记忆（HSC-iM），保留了既往炎症治疗的分子记忆。HSC-iM亚群表现出静止状态，且造血输出受到抑制。在分子水平上，HSC-iM程序在成人和儿童样本的造血干细胞（HSC）中均富集，涵盖了从新冠肺炎康复、镰状细胞病、衰老到克隆性造血等多种情况，这既验证了我们异种移植模型的有效性，也证实了HSC-iM的生理相关性。HSC-iM中的克隆性造血突变通过促进HSC活化和分化来减弱炎症应激的影响。此外，在异种移植和生理条件下，均证实了促炎性HSC-iM转录程序能够传递给分化的免疫子代细胞。最后，在人群队列分析中，循环血细胞中HSC-iM程序的富集与全因死亡风险评分升高相关，凸显了这一新发现的HSC亚群在表征终生异质性健康结局方面的临床意义。
BIOENGINEER.ORG – 28 May 26
Human Blood Stem Cells Retain Inflammatory Memory
A groundbreaking study published in Nature reveals that human hematopoietic stem cells (HSCs) possess a remarkable capability to “remember” inflammatory stress experienced during severe inf
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该研究的作者利用基因组富集分析（GSEA）将 HSC-iM 程序与数千种已知基因通路和特征联系起来。值得注意的是，在将ICU-COVID造血干细胞与其他组别造血干细胞进行比较时，造血干细胞-iM程序在富集方面表现出了最高的统计学意义。这一发现强调了COVID-19严重感染诱导造血干细胞发生的独特转录变化，并提出了这种记忆状态影响免疫恢复和抵御后续感染或炎症损伤的可能性。
除了感染恢复之外，造血干细胞炎症记忆的影响还深入到衰老过程中。慢性低度炎症或 "炎症衰老 "是生理衰老的一个公认标志，会导致组织再生能力减弱和疾病风险增加。通过分析多个骨髓队列中年龄从19岁到87岁的捐献者的23000多个造血干细胞转录组，研究发现与年轻捐献者相比，中老年人的造血干细胞中造血干细胞-iM程序富集明显增加。这些结果表明，炎症记忆程序会随着年龄的增长而逐渐积累，有可能使老年造血干细胞的炎症反应发生改变并导致功能衰退。
与此同时，研究表明，老年造血干细胞转录组变化与造血干细胞-iM特征趋于一致，这进一步证实了炎症是年龄相关干细胞重塑的关键驱动因素。老年造血干细胞群体中上调的DEGs与HSC-iM基因有明显重叠，而且老年个体的染色质可及性也有所提高。此外，还发现了一个由 37 个衰老相关基因组成的元特征，其中富含炎症调节因子，如 NR4A1，已知它能调节克隆造血过程中的炎症抵抗力。这个元特征将造血干细胞iM阳性细胞与无炎症的细胞区分开来，突出了炎症、衰老和干细胞功能障碍的分子基础。
研究人员对镰状细胞病（SCD）儿科患者造血干细胞中的造血干细胞-iM状态进行了研究，这又增加了一个重要的临床维度，镰状细胞病是一种以慢性炎症和早衰表型为特征的疾病。令人吃惊的是，与健康供体相比，SCD患者造血干细胞中的造血干细胞-iM程序明显丰富。这表明炎症记忆特征不仅是生理性衰老的特征，也会在具有持续炎症压力的疾病状态中出现。SCD患者样本中造血干细胞-iM的不同表达进一步反映了疾病的异质性，并为了解炎症如何在不同临床环境中塑造干细胞动态提供了一个窗口。
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